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Science Advances | 中山大学廖丹/康铁邦/尹军强发现骨肉瘤潜在的治疗靶点

2024-01-02 11:51浏览数:126

骨肉瘤是一种高度侵袭性的癌症,缺乏有效的治疗靶点。

2023年11月22日,中山大学廖丹,康铁邦及尹军强共同通讯在Science Advances 在线发表题为“Augmenting L3MBTL2-induced condensates suppresses tumor growth in osteosarcoma”的研究论文,该研究发现在骨肉瘤中,L3MBTL2充当肿瘤抑制因子,通过对IFIT2进行转录抑制。L3MBTL2通过结合Polycomb抑制性复合物1.6的成分,通过羧基末端的无序区内的Pho结合口袋和多碱基区域形成凝结体;L3MBTL2诱导的凝结体对其肿瘤抑制作用是必需的。

UBE2O对L3MBTL2的多单泛素化导致其蛋白酶体降解,UBE2O/L3MBTL2轴对骨肉瘤生长至关重要。在骨肉瘤组织中,L3MBTL2和UBE2O之间存在反向相关,高水平的UBE2O和低水平的L3MBTL2与骨肉瘤的不良预后相关。通过砷三氧化物对UBE2O的药理学阻断可以增强L3MBTL2诱导的凝结体,从而抑制骨肉瘤的生长。总之,该研究揭示了L3MBTL2诱导的凝结体在介导肿瘤抑制中的关键生物学功能,提出UBE2O-L3MBTL2轴作为骨肉瘤潜在的癌症治疗靶点。

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骨肉瘤是儿童和年轻成人中最常见的恶性骨肿瘤。治疗方案主要包括手术切除和新辅助化疗,这一方案已经保持了40多年,凸显了迫切需要更好地了解骨肉瘤发展的分子机制,以制定新的治疗策略。

长期以来,转录和表观遗传景观的异常变化一直与骨肉瘤的发展和进展有关。例如,TP53抑癌基因的失活和MYC的扩增是最常见的复发性分子改变,与不良预后相关。然而,这些变化在骨肉瘤中的意义仍未被探索。CRISPR功能筛查已经发展成为揭示在癌症进展中发挥关键作用的基因的无偏和高效工具,包括细胞增殖/存活、药物敏感性、转移和肿瘤免疫。作者假设通过单导RNA(sgRNA)文库对转录因子和表观调控因子进行定向的CRISPR-Cas9筛查,可以识别参与骨肉瘤进展的关键基因,为治疗骨肉瘤患者提供新的靶点。


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模式机理图(图片源自Science Advances

生物分子凝结体的相分离已被认为在基因转录的控制中起着作用,因为转录机器的组分,包括转录因子、共激活因子和RNA聚合酶II,通常在这种凝结体中组装,而对主动和抑制性转录凝结体的失调有助于恶性状态的发生。因此,了解凝结体形成的机制可能为开发癌症的有效治疗提供有希望的途径。最近有报道称,针对骨肉瘤进展至关重要的核心转录调控回路(CRC),似乎有助于骨肉瘤患者,并且破坏CRC相分离通过靶向CRC的主要转录因子,如HOXB8和FOSL1,减小染色质可及性,抑制骨肉瘤化疗耐药和转移。

该研究通过对转录因子和表观调控因子进行靶向的sgRNA文库,作者进行了CRISPR-Cas9筛查以评估细胞存活性,并发现致命的恶性脑瘤样蛋白2(L3MBTL2),一个潜在的Polycomb群蛋白,是骨肉瘤的肿瘤抑制因子。L3MBTL2通过招募Polycomb抑制性复合物1.6(PRC1.6)的组分形成核凝结体,通过对干扰素诱导的蛋白质与四重肽重复2(IFIT2)的转录抑制,抑制肿瘤生长。砷三氧化物(ATO)阻断E3连接酶泛素结合酶E2O(UBE2O)可能增强L3MBTL2诱导的凝结体,从而影响骨肉瘤的生长。


文章链接:
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi0889

                               转自【iNature】公众号文章